Geschiedenis van een (B12) vitamientje

Waar mensen doorgaans diep onder de indruk zullen zijn van de meest recente medische ontwikkelingen, raken weinig mensen geïmponeerd door termen als ‘vitamine B12’ en ‘vitamine B12 tekort’. Laat staan met ‘vitamine B12 injectie’ als geneesmiddel. Vitamientjes zitten in voedsel en staan in pil vorm op de plank bij elke drogist om de hoek. Een tekort zal wel niet zo erg zijn en vul je gewoon even aan met een smakelijk biefstukje of een goedkoop tabletje. Doorlopen mensen, niets aan het handje.

Menig geëerd, gevierd en gelauwerd wetenschapper zou zich om deze gedachten gang minstens drie maal omdraaien in zijn en haar graf. Niet alleen omdat een onbehandeld (ernstig) vitamine B12 tekort in de huidige tijd nog altijd schade aan DNA, aan hersenen, aan organen en in het zenuwgestel geeft en een in potentie dodelijke ziekte gebleven is. Tevens omdat het meer dan honderd wetenschappers meer dan honderd jaar hoofdbrekens en hard werken gekost heeft om van de eerste beschrijving van het ziektebeeld (rond 1850) te komen tot de mogelijkheid vitamine B12 te synthetiseren en in een ampul te stoppen (1972). Er zijn langs de weg bovendien dusdanig spectaculaire vondsten gedaan dat er niet één maar twee Nobelprijzen zijn toegekend. Er hangt dus een rijke geschiedenis vast aan vitamine B12 en diens problematiek. Een geschiedenis die – in tegenstelling tot de kortere geschiedenis van scheurbuik door vitamine C gebrek – door velen nooit is geleerd en zo geen vaste plek in het gezamenlijke geheugen kent. Misschien is dat een van de redenen dat we tegenwoordig zo makkelijk denken over deze vitamine en het feit dat vitamine B12 tekort bekend is komen te staan als ‘de vergeten ziekte’. Het lijkt zesenveertig jaar na de uitvinding van vitamine B12 injecties al een ‘vergeten geschiedenis’ te zijn.

Het begon met de observatie van een ernstige ziekte. De ziekte maakte mensen uitgeput, bleek en miserabel, gaf ernstige neurologische klachten en verlies van spieren, zorgde voor flink gewichtsverlies en eindigde onherroepelijk in de dood. Dhr. Addison als dhr. Biermer schreven er als een van de eersten over waardoor de ziekte aanvankelijk de naam Addison-Biermer kreeg. Later zou blijken dat de ziektegevallen niet alleen specifieke symptomen maar ook een vorm van bloedarmoede gemeen hadden: de rode bloedcellen waren zichtbaar vervormd. In 1871 beschreef Anton Biermer een ziektegeval van deze dodelijke bloedarmoede die hij daarom de naam ‘Pernicieuze Annemie’ (letterlijk: verderfelijk bloedarmoede) gaf. De zichtbaar te maken bloedarmoede maakte dat de ziekte makkelijk gediagnosticeerd kon worden. Daar hield het goede nieuws echter ook wel compleet mee op. Men had nog geen idee wat de ziekte veroorzaakte, laat staan hoe deze te bestrijden zou zijn. De diagnose was kortom een doodsvonnis.

De eerste tijd was de aandacht van de medische wetenschap dan ook gericht op manieren deze afgrijselijke ziekte een halt toe te kunnen roepen. Dat duurde nog wel een tijd en de start lag eigenlijk in een naar staaltje dierproeven rond 1920. George Hoyt Whipple vroeg zich af of algemene bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen) opgelost zou kunnen worden met voedsel. Hij paste aderlating toe op honden tot ze een tekort aan rode bloedcellen hadden en experimenteerde vervolgens met verschillende soorten voedsel om te kijken of en hoe snel de rode bloedcellen terug aangemaakt werden. Zo leerde hij dat een dieet van lever, nieren, vlees en abrikoos de aanmaak van rode bloedcellen opwekten waardoor de honden snel terug opknapten van de eerder geschonken ellende.

George Richard Minot richtte zich eveneens op bloedarmoede maar dan op de pernicieuze anemie in mensen. Geïnspireerd door het onderzoek van George Whipple raake hij geïnteresseerd in voedsel als middel om pernicieuze anemie weg te kunnen nemen. In samenwerking met William Murphy ontwikkelde hij in 1923 een strak dieet bestaande uit dagelijks 100-250 gram rauwe lever, 120 gram ‘gespierd’ vlees, bladgroenten, fruit, eieren en melk. De mensen die het dieet volhielden, lieten enorme verbetering in hun bloedbeeld en toestand zien. Stopten mensen met het dieet, vielen zij binnen enige maanden weer terug. Het bleek al snel dat rauwe lever of beter gezegd een stofje in rauwe lever de grootste werkzaamheid had. In de loop van twee jaar konden de twee wetenschappers vijfenveertig mensen overhalen dagelijks twee ons rauwe lever op recept tot zich te nemen. Alle 45 lieten verbetering zien. De vondst dat met dit dieet een ernstig invaliderende en dodelijke ziekte terug gedrongen kon worden, was dusdanig sensationeel dat Whipple, Minot en Murphy in 1934 tezamen de Nobelprijs voor de geneeskunde kregen toegekend.

Nu was verplicht op recept dagelijks grote hoeveelheden rauwe lever eten of (later) leverextract drinken niet echt fijn en een deel van de patiënten ging weliswaar iets later maar nog steeds dood aan de ziekte. Blijkbaar bracht het dieet dus niet voor iedereen even veel vooruitgang of de beoogde genezing. Het viel William Castle in zijn onderzoeken op dat een groep mensen na een maagresectie pernicieuze anemie kregen maar tegelijkertijd geheel niet reageerden op rauwe lever. Bij hen werkte dit ‘geneesmiddel’ in het geheel niet. Middels verschillende soorten onderzoek met (gebruik van zijn eigen) maagsap, ontdekte hij dat er een stofje in de maag aanwezig moest zijn om het weldoend stofje in lever op te kunnen nemen. En dat het stofje ontbrak als de maagwand aan getast was door gastritis of afwezigheid van de maag. Het stofje in de maag noemde hij de ‘intrinsieke factor’, waardoor het weldoend stofje uit lever de ‘extrinsieke factor’ of ‘pernicieuze anemie factor’ werd genoemd.

Laland en A. Klem ontdekten dat extract inclusief de extrinsieke factor met behulp van het oplosmiddel phenol en actieve kool aan onder andere lever kon worden onttrokken. Hiermee kon de hoeveelheid lever als geneesmiddel terug gedrongen worden tot een kleinere, beter toe te dienen hoeveelheid leverextract wat bovendien later in de vorm van leverinjecties kon worden ingespoten. Na het verplicht eten van grote hoeveelheden rauwe lever een goede vooruitgang, het preparaat was alleen niet zuiver te krijgen. De extrinsieke factor bleef sterk vermengd met andere stoffen uit de lever en de dosering van voldoende extrinsieke factor bleef moeilijk te bepalen. Hier boden ontwikkelingen in de microbiologie verdere vooruitgang. Mary Shorb ontdekte in 1947 dat leverextract effect heeft op de groei van micro-organismen. En dat specifieke micro-organismen – middels een microbiologische bepaling – de extrinsieke factor uit lever kon isoleren.

Twee verschillende onderzoeksgroepen in de geneeskunde konden met deze vondst verder: de Amerikaan Karl Folkers en zijn medewerkers van Merck en de Engelsman Ernest Lesther-Smith met zijn groep medewerkers van Glaxo. De twee groepen kwamen in 1948 binnen weken van elkaar tot dezelfde onderzoeksresultaten: beiden hadden een manier gevonden om de extrinsieke factor in molecuulvorm uit lever te kristalliseren. Lesther-Smith noemde de stof cobalamine. Oftewel vitamine B12.

Chemiste Dorothy Hodgkins borduurde voort op zowel dit onderzoek als ander onderzoek om de structuur van de moleculen in kaart te kunnen brengen. Vitamine B12 bleek de meest complexe structuur van alle vitamines te hebben maar in de jaren 1950 lukte het haar de chemische structuur van vitamine B12 te beschrijven. Vanwege de complexiteit van het B12 molecuul werden haar onderzoeksresultaten als baanbrekend gezien. In 1964 leverde het haar de Nobelprijs voor de chemie op.

Een beschrijving is weliswaar machtig mooi maar geeft niets concreets in handen om patiënten te kunnen helpen. Gelukkig had Robert Burns Woodward, een bekende en met een Nobelprijs (1965) geëerde wetenschapper, een methode gevonden om verschillende natuurlijke stoffen te kunnen synthetiseren. In 1961 startte hij een project om hetzelfde met de stof vitamine B12 te kunnen bewerkstelligen. Uiteindelijk was er een samenwerking met Albert Eschenmoser en meer dan negentig post-doctoraal studenten voor nodig om in 1972 de synthese van de verschillende (actieve en inactieve) vormen vitamine B12 mogelijk te maken. De leverinjectie als geneesmiddel om pernicieuze anemie en andere vormen van vitamine B12 deficiënte te genezen, kon worden vervangen voor de huidige vitamine B12 injectie. Een gouden vondst met minstens een platina randje. Toegegeven, de vitamine B12 injecties kunnen de oorzaak van een vitamine B12 deficiëntie niet weg nemen en indien de oorzaak niet weggenomen (of gevonden) kan worden, dient de patiënt een leven lang behandeld te worden met vitamine B12 injecties. De behandeling met injecties is echter – mits tijdig gestart – compleet genezend. Op tijd starten is hier overigens wel de sleutel. Begint men te laat is er kans dat ontstane schade onomkeerbaar is.

Tussendoor werden nog enkele belangrijke bevindingen meer gedaan. Bijvoorbeeld Pernicieuze anemie – oftewel ontbreken van intrinsieke factor door een auto-immuun gastritis in de maag – bleek niet de ziekte zelf te zijn maar een oorzaak van de ziekte vitamine B12 tekort. Slechts één van de mogelijke oorzaken, er zijn in de loop der tijd veel meer oorzaken voor vitamine B12 tekort gevonden en helaas enkele nieuwe oorzaken ontstaan. Een andere belangrijke ontdekking was die van Foliumzuur in 1931. Het bleek dat een deel van de ziektegevallen die verdacht werden van pernicieuze anemie eigenlijk bloedarmoede van een foliumzuur tekort hadden. En dat toevoegen van foliumzuur bij een vitamine B12 tekort de bloedarmoede oplost zónder het vitamine B12 tekort op te lossen. Voldoende foliumzuur kan een vitamine B12 tekort dus verstoppen.  Sinds voedselkwaliteit is verbeterd, overheden voedsel verrijkt hebben met foliumzuur en foliumzuur onderdeel is geworden van prenatale zorg, wordt dan ook steeds vaker een vitamine B12 deficiëntie zonder bloedarmoede gezien. De diagnose is derhalve niet meer te stellen door alleen naar bloedarmoede te kijken.

Uiteraard is de wetenschap na 1971 ook niet maar op zijn handen gaan zitten. Het probleem van vitamine B12 deficiëntie waarbij pernicieuze annemie de auto-imuunvariant is, kon en kan weliswaar simpel opgelost worden maar het probleem zelf bleek nog complexer in elkaar te zitten dan men al dacht. Naast de intrinsieke factor zijn er andere B-vitamines en verschillende enzymen nodig voor het lichaam om vitamine B12 voldoende op te kunnen nemen en niet alleen de maag maar ook de darmen zijn hierbij betrokken. Dat betekent dat het op veel verschillende punten mis kan gaan met risico op een vitamine B12 deficiëntie tot gevolg. Er zijn nieuwe en aanvullende testen bij gekomen en dat is alleen maar goed maar vooralsnog is er geen test die honderd procent zekerheid kan bieden. Deze ontwikkelingen hebben het stellen van een diagnose dus in sommige gevallen makkelijker en in andere gevallen moeilijker gemaakt. Een positieve ontwikkeling is dat met de komst van vitaminepillen, vitamine B12 tekort nog zelden een probleem van inname is. Wat inhoudt dat het in huidige tijden in meerderheid van de gevallen een opnameprobleem betreft. Vitamine B12 tabletten leveren tegelijkertijd een nadeeltje op. Supplementen verhogen de vitamine B12 waarde in het bloed, in veel gevallen echter zonder de gevolgen van het vitamine B12 tekort of het tekort zelf op te lossen. Het slikken van de goedkope, makkelijk te verkrijgen pillen kunnen een diagnose daarmee danig in de weg staan. En al is de behandeling door toedienen van injecties niet ingewikkeld te noemen, injecties vertekenen de B12 waarden in het bloed vele malen meer dan vitaminepillen doen. De effectiviteit van een behandeling kan daardoor simpelweg niet objectief gemeten worden.

Tot slot is vitamine B12-deficiëntie een groeiend probleem geworden. Onder andere door ontwikkeling en gebruik van medicatie die onder verschillende mechanismen de opname van vitamine B12 belemmeren. Te denken valt aan de bekende protonpompremmers (maagzuurremmers zoals Omeprazol, Pantazol, Nexium, Zantac), Para-aminosalicylzuur (tuberculose), Neomycine (een antibioticum), Colchicine (tegen jicht), Metformine (bij diabetes 2), Questran (cholesterolverlager), Kaliumtabletten (zoals Slow K) en lachgas (anesthesie). In de strijd tegen obesitas wordt steeds vaker een gastric-bypass (maagverkleining) uitgevoerd met een groot risico op vitamine B12 deficiëntie.  Inmiddels wordt meer onderzoek gedaan naar de neurologische gevolgen en schade aan het zenuwgestel ten gevolge van een onbehandeld vitamine B12 tekort.

Mocht u nog aan het lezen zijn, het moge duidelijk zijn dat vele wetenschappers, onderzoeksgroepen en ontdekkingen in de geneeskunde en chemie achterwege gelaten zijn. Deze geschiedenis in grote lijnen geeft echter hopelijk wel een indruk hoe complex de ziekte en de diagnostiek er van is. Hoeveel tijd en werk het is geweest om een invaliderende en onherroepelijk dodelijke ziekte – die (een ernstig) vitamine B12 tekort nog steeds is – te kunnen genezen en zelfs vorming van klachten van een vitamine B12 tekort te kunnen voorkomen. Welke en hoeveel knappe koppen er mee gemoeid zijn geweest waardoor vitamine B12 tekort patiënten makkelijk en veilig te behandelen zijn met vitamine B12 injecties. Inmiddels bovendien werkelijk voor een prikkie. De verkoopprijs van een ampul vitamine B12 bedraagt ongeveer 75 eurocent. Met een injectiespuit, een opzuig naald en een injectienaald kom je onder de 1,20 euro per injectie uit. Het injecteren kan simpel in de bil- of dijbeenspier en is voor patiënten even makkelijk te leren als het bekendere insuline spuiten, wat ook de kosten voor begeleiding laag kan houden.

Nu is het normaal helemaal geen probleem dat de gemiddelde mens dit soort geschiedenislessen niet mee heeft gekregen. Er zijn ontelbaar veel medische vondsten en ontwikkelingen waar u en ik niets van hoeven te weten. Zolang de zorg het maar weet dan is het goed, nietwaar? Helaas toont de zorg zich even vergeetachtig als een patiënt met een langdurig onbehandelde vitamine B12 deficiëntie. Menig arts is slechts met een deel van de geschiedenis bekend, heeft een aantal belangrijke  ontwikkelingen gemist of kent de geschiedenis in het geheel niet. Onbedoeld en onwetend duperen zij daardoor patiënten. Diagnoses worden gemist, ernstige problemen worden zwaar onderschat, schade wordt niet op tijd herkend en behandelingen worden niet of verkeerd ingezet. Stellen dat dit een serieus probleem is, is een understatement. Enkele mensen per jaar overlijden aan deze ziekte die zo onnoemelijk goedkoop, simpel en veilig te behandelen is. Een veel grotere groep mensen valt tussen wal en schip. Zij overlijden niet maar zijn ernstig ziek, hebben pijnlijke en invaliderende schade opgelopen en zien hierdoor hun leven doorgaans compleet in elkaar vallen. En moeten in die afgrijselijke situatie nog altijd strijden voor de juiste diagnose en behandeling.

Zo zie je maar hoe belangrijk het vak geschiedenis kan zijn.

(Omdat de lijst bronnen in de vorm van voetnoten nogal lang zou worden, zal ik binnenkort apart een lijst plaatsen waar alle informatie uitgebreid is terug te vinden)

4 thoughts on “Geschiedenis van een (B12) vitamientje”

  1. Dag Cinner, ik schreef een kwartier geleden een reactie op een publicatie van jouw hand. Ik merk nu pas dat ik beter eerst nog wat meer had kunnen lezen…Ik vind wat je allemaal hebt meegemaakt eigenlijk bijna onvoorstelbaar. Ik snap nauwelijks dat je nog de energie kon opbrengen om je zoektocht naar al die achtergrond informatie te volbrengen. Ik heb daar veel respect voor. En ik besef dat mijn eigen “biografie” daarbij een beetje verbleekt…Ik hoop en geloof dat je ondanks dit alles niet cynisch geworden bent.

    1. Het heeft het grootste gedeelte van mijn leven in beslag genomen en om zelf verder te komen, kon ik niet anders dan met mijn neus in de publicaties te gaan zitten om verder te komen. Regelmatig neem ik ook een stap terug tegenwoordig er van. Kan er niet altijd even goed tegen hoor. verder is het fijn dat ik met mijn problemen andere heb kunnen helpen. Dan s er toch iets goeds uit voort gekomen.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *